Progressione del danno insterstiziale

• Cellule del tubulo prossimale: importanti nella prima fase del danno tubulo interstiziale perché permettono il formarsi dell'infiltrato tubulo interstiziale.

• Fibroblasti intestiziali: entrano in azione nella II fase. Cioé quando si è formato l'infiltrato. 
• Sono normalmenti assenti dell'interstizio
• Potrebbero derivare da una transdifferenziazione delle cellule tubulari, che stimolate dai mediatori prodotti, cambierebbero il loro fenotipo e cambierebbero le sostanze che producono. Passando dalla produzione di cheratina a vimentina ( matrice extracellulare)
• Iniziano a produrre alfa-SMA ( tipico dei fibroblasti)
• Producono matrice extra cellulare
• La matrice cellulare è implicata nel processo che porta alla fibrosi  interstiziale.

• Attivazione dei fibroblasti interstiziali: 
• mediata da 
• TGF beta
• induce la produzione di alfa-SMA
• PDGF
• attiva i fibroblasti

CONSIDERAZIONI CLINICHE

• Associazione tra entità di proteinuria ed estensione dell'infiltrato tubulo interstiziale
• Es. nelle GNF a lesioni minime e con Sclerosi focale e segmentaria che non rispondono ai corticosteroidi. Le biopsie seriate vedono una progressione  glomerulosclerosi con infiltrati interstiziali e fibrosi
• Conseguenza pratica: se nelle Minimal Changes, riduciamo la proteinuria usando ACE-inibitori, aumentiamo la reno protezione.

Progressione del danno tubulo-interstiziale

• Al danno glomerulare  segue un processo infiammatorio che interessa il compartimento tubulo-interstiziale.

• Due differenti modelli patogenetici:
• a. Crede che il coinvolgimento del tubulo e dell'interstizio avviene a livello del polo ilare del glomerulo.
• Si producono citochine attraverso l'ilo diffondono dal glomerulo all'intestizio
• Esse stimolerebbero le cellule tubulari a produrre altre citochine amplificando l'infiammazione
• b. La proteinuria stimola le cellule tubulari a produrre altri mediatori.
• Le proteine riassorbite a livello tubulare prossimale, attivano i lisosomi con presentazione dell'antigene proteico ai linfociti T helper presenti nell'interstizio e con successiva produzione di citochine
• Remuzzi et all.: proteinuria attiva nf-kB nelle cellule tubulari, con successivo aumento dell'espressione dei geni infiammatori

• Infiltrato tubulo interstiziale: in entrambi i modelli è il responsabile della progressione del danno renale.

• Le proteine, accumulate nelle cellule tubulari prossimali, provocano un danno alla membraba basale su cui le cellule poggiano e il loro passaggio nell'interstizio. A questo segue una importante risposta infiammatoria.

• Le cellule rilasciano endotelina 1 e RANTES nella porzione baso laterale con conseguente risposta infiammatoria.

• Sistema locale di Renina-Angiotensina-Aldosterone:  la proteinuria stimola la produzione di Angiotensina II da cui altri mediatori che provocano fibrosi.

• Sistema del complemento: i componenti del complemento che vengono filtrati stimolano le cellule tubulari (C5b-9 ). Anche però nelle urine vi sono proteine regolatrici del complemento.
• C5b-9 sulle cellule tubulari è seguito dalla produzione di radicali liberi dell'ossigeno e dal richiamo di cellule infiammatorie nell'intestizio.

• Infiltrato tubulo intestiziale:  popolazione cellulare dinamica e attiva: monociti e linfociti. Queste cellule rilasciano mediatori pro infiammatori che danneggiano le cellule dei tubuli e dell'interstizio ( MCP-1, RANTES)

• Difetto di apoptosi: responsabile dell'accumulo di cellule infiammatorie nell'area tubulo intestiziale.

Meccanismi di progressione del danno renale

• Una volta che si manifesta il danno glomerulare, il danno renale  prosegue attraverso il coinvolgimento di: tubulo e interstizio
• Il coinvolgimento di queste strutture peggiora la prognosi delle diverse glomerulonefriti.
• La fibrosi iniziata a livello glomerulare,  si estende alle altre strutture fino alla fibrosi renale e al progressivo deterioramento della funzione renale.