Glomerulonefriti - Patogenesi

PATOGENESI

  La risposta immunitaria  prevede:

• presentazione dell'antigene, mediante il sistema HLA ai recettori dei linfociti T nativi.
• produzione di molecole di costimolazione linfocitaria
• attività delle  sotto popolazioni linfocitarie Th-1 e Th-2 

RUOLO DELLE MOLECOLE DI COSTIMOLAZIONE LINFOCITARIA NELLA PATOGENESI DELLE GLOMERULONEFRITI

• è il meccanismo con cui la cellula dendridica o il macrofago, presenta al'entigene ( Ag) al linfocita T nativo ( Th-1 o Th-2)
• Componenti:
• Sinpasi immunologica: 
• Nel linfocita T non ancora attivato partecipano queste molecole:

• MHC-II con TcR-CD3

Sinapsi immunologica tra MCH II e TcR-CD3

• B7-1 e B7-2 con CD28

Sinapsi tra B7 e CD 28, molto studiata perché coinvolta nel meccanismo di rigetto nei trapianti

• Nel linfocita T attivato partecipano queste molecole:
  

• CD 40 con CD 40 ligand
• B7 con CTLA4

 Queste coppie danno luogo al segnale costimolatorio. In assenza del segnale costimolatorio i linfociti vanno incontro ad anergia.

Applicazione terapeutiche:

• nei trapianti si cerca di ridurre il rigetto, bloccando per competizione il legame B7-CTLA4 con una proteina  CTLA4-li
• nella nefrite da Ab anti membrana basale nel ratto si blocca (CTLA4-CTLA4 ligando)

RUOLO DELLA RISPOSTA Th1 E Th2  NELLA PATOGENESI DELLE GLOMERULONEFRITI

Linfocita T

• Linfociti Th1:
• producono: IL-2, INF gamma, TNF beta, IL 12
• attivano i macrofagi
• modulano la risposta immunitaria cellulo mediata
• patologie renali: 
• Gn rapidamente progressiva
• Gn con Ab anti-GBM
• Gn con Ab ANCA

• Linfociti Th2 :
• producono IL-4 e IL-10
• attivano i linfociti B
• coordinano la risposta immunitaria anticorpo mediata
• patologie renali
• Gn membranosa
• Gn a lesioni minime

Dalla presentazione dell'antigene fino alla attivazione dei due tipi di risposta immunologica

• Le due popolazioni di linfociti esercitano un effetto soppressivo vicendevole.

• Nella patologia renale vi può essere la prevalenza dell'una o dell'altra sottopopolazione

Glomerulonefriti - Definizione

DEFINIZIONE:
Affezioni che colpiscono i glomeruli e causano l'insufficienza renale

Forme primitive ( scaturiscono dopo un evento ben chiaro come un'infezione  batterica o virale)e idiopatiche ( ad eziologia sconosciuta, spesso immunologica): affezioni che interessano in prima istanza i reni.

Forme secondarie: il danno glomerulare è una pare della malattia principale che colpisce altri organi.

EZIOLOGIA
Spesso sconosciuta

A volte batterica (streptococco B emolitico di gruppo A)

Ascesso peritonsillare: spesso causato da Streptococco B emolitico di gruppo A

o virale ( HCV)

HCV in mezzo a eritrociti

o protozoario (  malattia quartana, schistosomiasi)

Schistosoma

Il ciclo vitale dello schistosoma prevede che infetti l'uomo durante contatto con acque infettate dall'organismo

L'agente infettivo in qualche modo induce la risposta immunologica  con formazione di immuno complessi ( IC)  che si depositano nel glomerulo,  o nella stimolazione di una risposta cellulo mediata verso un particolare antigene di un agente infettivo.

Progressione del danno insterstiziale

• Cellule del tubulo prossimale: importanti nella prima fase del danno tubulo interstiziale perché permettono il formarsi dell'infiltrato tubulo interstiziale.

• Fibroblasti intestiziali: entrano in azione nella II fase. Cioé quando si è formato l'infiltrato. 
• Sono normalmenti assenti dell'interstizio
• Potrebbero derivare da una transdifferenziazione delle cellule tubulari, che stimolate dai mediatori prodotti, cambierebbero il loro fenotipo e cambierebbero le sostanze che producono. Passando dalla produzione di cheratina a vimentina ( matrice extracellulare)
• Iniziano a produrre alfa-SMA ( tipico dei fibroblasti)
• Producono matrice extra cellulare
• La matrice cellulare è implicata nel processo che porta alla fibrosi  interstiziale.

• Attivazione dei fibroblasti interstiziali: 
• mediata da 
• TGF beta
• induce la produzione di alfa-SMA
• PDGF
• attiva i fibroblasti

CONSIDERAZIONI CLINICHE

• Associazione tra entità di proteinuria ed estensione dell'infiltrato tubulo interstiziale
• Es. nelle GNF a lesioni minime e con Sclerosi focale e segmentaria che non rispondono ai corticosteroidi. Le biopsie seriate vedono una progressione  glomerulosclerosi con infiltrati interstiziali e fibrosi
• Conseguenza pratica: se nelle Minimal Changes, riduciamo la proteinuria usando ACE-inibitori, aumentiamo la reno protezione.

Progressione del danno tubulo-interstiziale

• Al danno glomerulare  segue un processo infiammatorio che interessa il compartimento tubulo-interstiziale.

• Due differenti modelli patogenetici:
• a. Crede che il coinvolgimento del tubulo e dell'interstizio avviene a livello del polo ilare del glomerulo.
• Si producono citochine attraverso l'ilo diffondono dal glomerulo all'intestizio
• Esse stimolerebbero le cellule tubulari a produrre altre citochine amplificando l'infiammazione
• b. La proteinuria stimola le cellule tubulari a produrre altri mediatori.
• Le proteine riassorbite a livello tubulare prossimale, attivano i lisosomi con presentazione dell'antigene proteico ai linfociti T helper presenti nell'interstizio e con successiva produzione di citochine
• Remuzzi et all.: proteinuria attiva nf-kB nelle cellule tubulari, con successivo aumento dell'espressione dei geni infiammatori

• Infiltrato tubulo interstiziale: in entrambi i modelli è il responsabile della progressione del danno renale.

• Le proteine, accumulate nelle cellule tubulari prossimali, provocano un danno alla membraba basale su cui le cellule poggiano e il loro passaggio nell'interstizio. A questo segue una importante risposta infiammatoria.

• Le cellule rilasciano endotelina 1 e RANTES nella porzione baso laterale con conseguente risposta infiammatoria.

• Sistema locale di Renina-Angiotensina-Aldosterone:  la proteinuria stimola la produzione di Angiotensina II da cui altri mediatori che provocano fibrosi.

• Sistema del complemento: i componenti del complemento che vengono filtrati stimolano le cellule tubulari (C5b-9 ). Anche però nelle urine vi sono proteine regolatrici del complemento.
• C5b-9 sulle cellule tubulari è seguito dalla produzione di radicali liberi dell'ossigeno e dal richiamo di cellule infiammatorie nell'intestizio.

• Infiltrato tubulo intestiziale:  popolazione cellulare dinamica e attiva: monociti e linfociti. Queste cellule rilasciano mediatori pro infiammatori che danneggiano le cellule dei tubuli e dell'interstizio ( MCP-1, RANTES)

• Difetto di apoptosi: responsabile dell'accumulo di cellule infiammatorie nell'area tubulo intestiziale.

Meccanismi di progressione del danno renale

• Una volta che si manifesta il danno glomerulare, il danno renale  prosegue attraverso il coinvolgimento di: tubulo e interstizio
• Il coinvolgimento di queste strutture peggiora la prognosi delle diverse glomerulonefriti.
• La fibrosi iniziata a livello glomerulare,  si estende alle altre strutture fino alla fibrosi renale e al progressivo deterioramento della funzione renale.

Fisiologia del nefrone - Animazione

 Ho trovato una bella animazione della fisiologia del nefrone. Lascio in calce il link.

Animazione del funzionamento del nefrone

Trapianto di rene

08.00 - 17.30 Giornata di lavoro.
Oggi ho assistito al primo trapianto di rene in cui facevo parte dell'equipe di nefrologi. Quindi in realtà era the second trasplantation of kidney.
Ho passato il tempo seguendo la pulizia del rene da trapiantare. Proveniva da un giovane di 33 anni.
Poi ho visto come hanno preparato il ricevente. Poi tutta la procedura di anastomosi del rene trapiantato. Prima si preparano i vasi iliaci. Si anastomizza l'arteria e la vena renale con i vasi iliaci. Per ultimo si connette l'uretere con la vescica.
Ho chiesto molte cose all'anestesista: tutta la terapia che ha impostato per l'anestesia e poi per l'analgesia.
Ho fatto fare i prelievi per le quattro provette ( immuno know ...) che servono per i nostri test.
Poi abbiamo accompagnato il paziente in terapia intensiva e abbiamo controllato che impostassero in modo corretto la terapia.
Poi sono tornato nella mia stanza e ho aiutato dalle 16.00 alle 17.30 il mio collega  a finire quello che doveva fare.