Il trattamento dell'anemia nell'IRC

Sezioni

1. Valutazione dell’anemia
2. Obiettivo di correzione dell’anemia uremica
3. Utilizzo del ferro
4. Somministrazione di Epoetina
5. Inadeguata risposta all’Epoetina
6. Effetti collaterali della terapia con Epoetina

1 - Valutazione dell’anemia

1.1 -  Definizione operativa di anemia nel paziente con insufficienza renale cronica (IRC)

Viene definita anemia la riduzione del 20% della concentrazione media normale di Hb per età e sesso, ovvero quando Hb < 11 g/dl nei due sessi prima della
pubertà e nelle donne in età fertile e Hb < 12 g/dl nei maschi adulti e nelle donne in menopausa

1.2 Quando iniziare la valutazione dell’anemia
Appena si è sotto i valori sopra riportati


1.3 - Come valutare l'anemia?

Paziente anemico

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Raccomandazione B

Indagini di base, prima dell’inizio della terapia con Epoetina:

• Hb
• Indici eritrocitari, conta dei reticolociti
• metabolismo del ferro (vedi raccomandazioni 3.2 e 3.3)
• proteina C reattiva (PCR)

Indagini complementari per una valutazione completa:

• Dosaggio sierico della vitamina B12, concentrazioni intraeritrocitarie dei folati
• Conta leucocitaria e piastrinica
• Test per emolisi (aptoglobina, LDH, bilirubina, test di Coombs)
• Elettroforesi sierica e urinaria (quando possibile)
• Ricerca di sangue occulto nelle feci
• PTH, alluminiemia
• Mielogramma (casi particolari)

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1.4 Diagnosi di anemia secondaria a insufficienza renale cronica

• Il dosaggio dei livelli sierici di eritropoietina non è utile
  
• Nei pazienti con IRC e anemia normocromica-normocitica i livelli sierici di eritropoietina, pur oscillando frequentemente entro l’intervallo normale, non rappresentano uno stimolo adeguato per una sintesi sufficiente di Hb. Pertanto il dosaggio dell’ormone in questi pazienti non offre utili elementi di guida nella terapia con Epoetina.

• In assenza di altre cause di anemia al di fuori dello stato di IRC in pazienti con creatininemia > 2 mg/dl, il deficit di eritropoietina rappresenta il fattore eziologico più verosimile.

2 - OBIETTIVO DELLA CORREZIONE DELL'ANEMIA UREMICA

In numerosi studi la correzione parziale dell’anemia [Hb = 11-12 g/dl (Ht = 33-36%)], ottenuta con Epoetina, si accompagna a migliore tolleranza all’esercizio fisico, miglioramento delle funzioni cerebrali, miglioramento della funzione cardiaca, migliore qualità di vita, migliore attività sessuale, ridotta ospedalizzazione, ridotta mortalità.

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• Viene considerata ottimale la correzione dell’anemia secondaria a IRC mantenendo i valori di Hb nell’intervallo 11-12 g/dl (Ht = 33-36%)

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3 - UTILIZZO DEL FERRO

Ferro.

 

Fabbisogno quotidiano 1 mg/die. Va usata una bilancia da gioielliere.

• Il ferro è essenziale per la sintesi di Hb. La carenza di ferro è il principale fattore limitante l’efficacia dell’Epoetina
  La supplementazione di ferro migliora sensibilmente l’eritropoiesi, a parità
  di posologia di Epoetina, ovvero può ridurre del 41% il fabbisogno di Epoetina, a parità di sintesi di Hb
  Il fabbisogno di ferro è la somma del ferro richiesto per la sintesi di Hb di tutti i globuli rossi prodotti giornalmente dal midollo e della quantità necessaria per compensare le perdite. Il bilancio nell’adulto normale (pareggio fra entrate e uscite) è intorno a 1 mg/die.
  

3.1 - Il fabbisogno di ferro nei pazienti con IRC

• Un bilancio negativo è molto frequente nei pazienti in emodialisi a causa del ridotto introito alimentare, delle perdite aumentate (apparato gastroenterico e trattamento extracorporeo) e dei reiterati prelievi.

Il fabbisogno può essere stimato in modo approssimato come nell’esempio:

volendo aumentare i valori di Hb da 8 a 11 g/dl in 3 mesi, si può calcolare:

• Ferro richiesto = 150 mg x (Hb voluta - Hb attuale) = 150 mg x 3 = 450 mg ovvero 450 mg di ferro in 90 giorni = 5 mg/die
  Aggiungendo le perdite, si arriva ad un fabbisogno di circa 10 mg/die

• Nella fase di induzione della terapia con epoetina, per ogni aumento atteso di 1 g/dl di Hb sono necessari 150 mg di ferro. 
• Nella fase di mantenimento della terapia con Epoetina il fabbisogno può essere minore (riutilizzo del ferro dei globuli rossi).
  Nell’uremico le perdite gastroenteriche sono di 1-2 mg/die.
  Nei trattamenti extracoporei si possono calcolare ulteriori perdite di 2-3 mg/die.
  
  

3.2 - VALUTAZIONE DELLO STATO DEL FERRO

I parametri dello stato marziale sono:

il ferro circolante (sideremia)

"L'uomo delle stelle" è l'immagine della sideremia. Stelle in latino si dice sidera. Come Castellitto nel film se ne va in giro per le strade, la sideremia circola nel sangue, come una persona sul tram ( vedi foto sotto).

Sideremia. Il ferro circolante. In una metafora la sideremia ( L'uomo delle stelle che prende il tram)

il trasportatore ematico (transferrina)

Trasferrina. Il trasportatore ematico. Ciò che si occupa di trasportare il ferro circolante. Lo indichiamo con un tram

e il deposito (ferritina circolante). Si misura in g/L

I depositi del ferro. La ferritina circolante. In metafora: i depositi del tram

TSAT: rapporto tra trasferrina/sideremia. Si misura in %. In metafora: posti occupati sul tram. Si deve raggiungere un valore maggiore del 20%

Transferrina saturata (TSAT): Sia la sideremia che la transferrina possono dare informazioni singolarmente, ma è più utile il loro rapporto, espresso come % di transferrina saturata (TSAT), che corrisponde alla quota di siti della transferrina effettivamente legati al ferro




 Continuando nella metafora: Si deve studiare facendo il rapporto tra i posti disponibili sul tram e le persone che la occupano, la percentuale di posti a sedere occupati dai passeggeri. Fila no?

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Raccomandazione:
Iniziare la terapia con Epoetina dopo che TSAT: 20% e ferritina: 100 g/L.
Prima di considerare un paziente resistente alla terapia con Epoetina dovrebbero essere raggiunti livelli di TSAT = 30-40% e di ferritina = 300-400 g/L.
Non dovrebbero essere stabilmente superate TSAT: 50% e ferritina: 500 g/L.

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3.4 - Monitoraggio delle riserve

Raccomandazione (C)
Determinare TSAT e ferritina e, se possibile la % degli eritrociti ipocromici ogni mese nella fase di induzione della terapia con Epoetina ed ogni 3 mesi nella fase di mantenimento (C).
Sospendere la terapia marziale endovena 2 settimane prima dei controlli ematici.
Controllare lo stato marziale a tempi costanti dalla ultima somministrazione di ferro endovenoso (C).

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3.5 Modalità di supplementazione del ferro

3.5.a Terapia marziale per via orale: La supplementazione per via orale è risultata insufficiente in dialisi extracorporea e nelle fasi di induzione della terapia con Epoetina. Un tentativo con terapia marziale per via orale è giustificato nei pazienti in terapia conservativa, in dialisi peritoneale e durante la fase di mantenimento della terapia con Epoetina nei pazienti in emodialisi. 

Assunzione orale del ferro. Braccio di ferro ne sa qualcosa. Fe per os: almeno 200 mg/die.

Il fabbisogno per os di ferro elemento è di 200 mg/die (10% del ferro ingerito viene assorbito, e solo circa il75% del ferro che arriva al midollo viene utilizzato per l’eritropoiesi). 

Il principale limite alla terapia orale è la scarsa tolleranza (tossicità gastroenterica con dolori gastrointestinali, nausea, vomito, diarrea) che determina ridotta aderenza alla prescrizione e sospensione spontanea della terapia in almeno 30% dei pazienti. In generale i sali ferrosi sono meglio assorbiti ma hanno maggiori effetti collaterali; i sali o complessi con ferro trivalente sono meno assorbiti ma meglio tollerati

Effetti collaterali di assunzione di Fe per os sono spesso causa di mancata compliance

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Raccomandazione (B)
Somministrare almeno 200 mg/die di ferro elemento assunzione 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti, sfasata di almeno 30 min da tè o caffè, chelanti del fosforo, antiacidi e gastroprotettori. Non in formule protette a lenta dismissione.

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3.5.b Terapia marziale per via endovenosa: in caso di mancata risposta dopo 2 mesi di terapia con Epoetina, e durante la fase di induzione con Epoetina in tutti i pazienti che non siano in condizioni di sovraccarico marziale, è indicata la
supplementazione di ferro per via endovenosa.

Non è pubblicità. E' che il ferro più o meno ha quel colore.

In generale, più la molecola è piccola e lineare ed il legame è di tipo ionico (es. gluconato, PM = 446 D) più facile e rapida è l’idrolisi e quindi minore la potenziale tossicità da sovrasaturazione della transferrina.

Metafora. Sovrasaturazione della trasferrina. Come se noi mandassimo tutte le persone che escono da una grande stazione cittadina alla fermata del tram dove pero sappiamo che al massimo in tutta la giornata passeranno due tram. Si verificherebbe una sovrasaturazione

Sovrasaturazione del tram. Metafora della sovrasaturazione della trasferrina. Il dosaggio massimo giornaliero dovrebbe essere intorno a 60 mg. Penso che 60 persone è la capienza di questo vecchio modello di tram fotografata a Piramide, se non mi sbaglio.

Pertanto la dose infusa ad ogni somministrazione non dovrebbe superare 60 mg, o meno se i livelli di transferrina sono particolarmente bassi. Dosi più elevate (fino a 100/dose) possono essere impiegate utilizzando composti a più elevato peso molecolare (saccarato) nei quali la dismissione è più lenta e minore il rischio di sovrasaturazione della transferrina (Appendice: nota 2.4, Tabella III).

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Raccomandazione (C)
Somministrare 150 mg/settimana nella fase di induzione della terapia con Epoetina.
Somministrare 50-60 mg/settimana nelle fasi di mantenimento
Non superare 40-60 mg/dose con prodotti a base di sali a basso peso molecolare
Diluire il prodotto in fisiologica ottenendo una concentrazione finale < 1 mg/ml

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4. Somministrazione di Epoetina

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Raccomandazione (C)
Somministrare Epoetina alfa o beta ai pazienti con anemia secondaria a IRC in terapia conservativa o sostitutiva, adeguando posologia, via e ritmo di somministrazione all’effetto eritropoietico individuale, al fine di mantenere nel lungotermine la concentrazione di Hb prossima all’obiettivo Hb = 11-12 g/dl.

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Ricordatevi di avvisare i vostri pazienti, se ciclisti, di non partecipare durante o dopo il trattamento al giro di Italia ;-).

La posologia standard è efficace nel mantenimento dell’obiettivo Hb 11-12 g/dl nel 90-95% dei pazienti con anemia da IRC. I bambini con meno di 5 anni possono richiedere dosi maggiori, espresse per kg di peso corporeo. La posologia standard è valida in presenza di riserve ottimali di ferro sia in induzione che nel mantenimento. La terapia può essere sospesa temporaneamente nei pazienti che richiedano posologie inferiori a 1.000 U/settimana. 

Pazienti che rimangono anemici con posologie superiori a 30.000 U/settimana (400-600 U/kg/settimana per taglie medie di 50-70 kg) possono essere considerati di fatto (statisticamente e operativamente) resistenti, pur non essendo ancora stata identificata una soglia di resistenza del midollo uremico. In altre anemie sensibili all’Epoetina (es. anemia neoplastica) viene indicata
una soglia di resistenza più elevata (2-3 volte).

In ogni paziente la posologia necessaria per la correzione iniziale dell’anemia (fase di induzione) è maggiore della posologia necessaria per mantenere l’obiettivo (fase di mantenimento). 

La curva dose risposta si sposta verso destra in induzione, a differenza di quanto accade nel mantenimento, in quanto è necessaria una dose maggiore di eritropoietina per raggiungere lo stesso effetto, cioè lo stesso valore di HGB ematica

La curva dose - risposta (U/kg/settimana vs. % pazienti con Hb = 11-12 g/dl) nella fase di induzione è traslata a destra di circa 100 U/kg/settimana rispetto alla curva della fase di mantenimento (lo stesso risultato richiede un aumento di posologia di 100 U/kg). In induzione, la correzione di un’anemia grave (Hb < 8 g/dl) o moderata (Hb 8-10 g/dl) richiede una posologia cumulativa maggiore rispetto all’anemia lieve (Hb 10-11 g/dl). La durata media della fase di induzione è di 4-8 settimane (1-2 mesi) per raggiungere l’obiettivo Hb 11-12 g/dl a partire da un’anemia moderata, e di 8-16 settimane (2-4 mesi) se l’anemia di partenza è grave.
La posologia è individuale sia in induzione che nel mantenimento, e non esistono parametri clinici o bioumorali di previsione della posologia. L’espressione della posologia per peso corporeo nell’adulto è una convenzione utilizzata in letteratura per la sintesi dei dati, non ha valore clinico e può risultare fuorviante. Nella pratica clinica la posologia di Epoetina deve essere regolata sull’obiettivo di Hb indipendentemente dal peso corporeo.

4.1 Posologia

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Raccomandazione (B)
La posologia standard di Epoetina è variabile nell’intervallo 1.000-30.000 U alla settimana (25-400 U/kg per taglie di 50-70 kg).
Le stesse posologie in U/kg di peso sono valide nel bambino.
Posologie superiori definiscono uno stato di resistenza alla posologia standard o una patogenesi mista dell’anemia (anemia non solo da IRC). Posologie inferiori sono probabilmente inefficaci.
La curva dose-risposta nella fase di induzione richiede un incremento di posologia fino al 100% rispetto alla curva della
fase di mantenimento.

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 4.2 Verifica dell’obiettivo
Verifiche più frequenti sono necessarie in corso di anemizzazione acuta o di stati flogisitici acuti o cronici. L’eventuale poliglobulia iatrogena non richiede verifiche più frequenti.
Nei pazienti con dose/risposta stabile (variazioni mensili di Hb 0.5 g/dl) sono sufficienti verifiche meno frequenti (ogni 2- 3 mesi).

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Raccomandazione (C)
Verificare la concentrazione di Hb ogni due settimane in induzione e ogni mese nel mantenimento.

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4.3 Titolazione della dose di Epoetina

Raccomandazione (B)
Adeguare la posologia di Epoetina alla sintesi individuale di Hb

4.4 Inizio della terapia con Epoetina

Raccomandazione e Standard (C)
Iniziare la terapia in qualsiasi fase di IRC dopo 2-4 mesi di anemia progressiva o persistente, dopo aver escluso altre cause
di anemia.

4.5 Via di somministrazione

Raccomandazione (A)
Somministrare l’Epoetina per via sottocutanea o endovenosa.

5 - Inadeguata risposta all’Epoetina

5.1 Condizioni acute di inadeguata risposta all’Epoetina

La riduzione relativamente rapida della massa eritrocitaria in assenza di variazioni della dose di Epoetina somministrata
può seguire emorragie, malnutrizione, alterazioni metaboliche tissutali da alterata perfusione, infezioni, stati flogistici.

Raccomandazione (C)
La somministrazione di Epoetina non deve essere sospesa durante eventi acuti anemizzanti. In previsione di eventi
anemizzanti gravi e prolungati, aumentare la posologia di Epoetina del 30%. 

5.2 Condizioni croniche di inadeguata risposta all’Eritropoietina

La causa più comune è la carenza marziale, che va esclusa o risolta per prima. Successivamente vanno escluse, ricercate, identificate e, se possibile, trattate altre cause.
• Carenza funzionale di ferro
• Malattie infiammatorie: LES, artrite reumatoide, sclerodermia, amiloidosi, sarcoidosi, morbo di Crohn
• Infezioni: accesso vascolare, peritoniti in CAPD, broncopneumopatie, diverticolosi intestinale, TBC, endocardite, AIDS, ulcere degli arti inferiori in diabetici e vasculopatici

• Vasculiti: poliarteriti, vasculiti renali, porpora di Schoenlein-Henoch

• Neoplasie solide attive, emopatie sistemiche (mieloma)
• Rigetto di trapianto
• Malnutrizione, carenze vitaminiche (vitamina B12, acido folico)
• Dialisi inadeguata
• Iperparatiroidismo e intossicazione da alluminio
• Perdite croniche di sangue

• Emolisi, emoglobinopatie (alfa e beta talassemia, anemia falciforme)
• Neoplasie, infezioni e flogosi croniche agiscono con produzione e liberazione di citochine con attività inibitrice sull’eritropoiesi (55-57). Si associa spesso una carenza marziale funzionale (ferro sequestrato nel sistema reticolo- endoteliale non disponibile per le cellule eritroidi del midollo). Si osservano livelli elevati di ferritina con riduzione della TSAT e aumento del fibrinogeno (58) e della PCR (59). 

• Un caso sempre più frequente è rappresentato dalle infezioni
croniche nei portatori di cateteri a permanenza e di protesi vascolari.
• Malnutrizione. Nei dializzati l’ipoalbuminemia è associata ad anemia, talora richiedendo dosi elevate di Epoetina. Tuttavia, quando l’albuminemia è inversamente correlata con la PCR, è possibile che l’ipoalbuminemia dipenda dalla inibizione della produzione epatica piuttosto che da uno stato di malnutrizione, condizione peraltro ricorrente nei pazienti con malattie infiammatorie croniche.
• Folati e vitamina B12 sono essenziali per una sintesi ottimale dell’emoglobina. Non vi sono dimostrazioni che la terapia con Epoetina richieda supplementi di queste vitamine. Pazienti malnutriti possono presentare carenza di folati. La
macrocitosi deve essere valutata con attenzione, perché si può osservare dopo Epoetina (grossi reticolociti immaturi in circolo) e nel sovraccarico di ferro (60).
• La dialisi inadeguata può ridurre la proliferazione midollare eritroide e la sopravvivenza delle emazie in circolo. È ancora controverso l’effetto provocato dai diversi trattamenti extracorporei nella risposta all’Epoetina (61).

• L’iperparatiroidismo e l’intossicazione da alluminio sono condizioni indiscutibilmente associate con una resistenza all’azione dell’Epoetina nelle forme più gravi. Il PTH può agire sia inducendo osteite fibroso-cistica, che sostituisce elementi dell’eritrone con tessuto fibroso, sia con una azione diretta di inibizione sulla sintesi di eritropoietina endogena.
L’intossicazione da alluminio può rallentare la risposta all’Epoetina, eventualmente determinandone un aumentato fabbisogno, ma di per sé non è causa di resistenza. Non vi sono dati che dimostrino un effetto inibitorio significativo nel corso di queste condizioni di grado lieve o moderato (62-64).
• Le perdite croniche di sangue determinano anche perdita di ferro.
• Pazienti affetti da talassemia alfa e beta richiedono posologie maggiori di Epoetina (65,66).
• L’anemia falciforme rappresenta un’eccezione in cui è preferibile mantenere un’anemia moderata (Hb < 9 g/dl) per non aggravare le crisi emolitiche.
Sono stati descritti casi molto gravi di resistenza all’Epoetina indotta da emolisi secondaria ad esposizione cronica alla formaldeide ed alla presenza di protesi valvolari cardiache.
Non vi sono dati a favore di trattamenti con carnitina e androgeni in grado di migliorare la risposta all’Epoetina in pazienti resistenti.

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Raccomandazione (C)
Se si verifica resistenza all’Epoetina dopo esclusione delle condizioni acute e croniche di inadeguata risposta è
raccomandabile una consulenza ematologica
L’anemia dei pazienti resistenti all’Epoetina deve essere trattata come in epoca pre-Epoetina

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5.3 Trasfusioni di sangue nel paziente uremico

6 - Effetti collaterali della terapia con Epoetina

6.1 Progressione dell’insufficienza renale cronica
6.2 Ipertensione
6.3 Convulsioni
6.4 Trombosi accesso vascolare
6.5 Dose di eparina
6.6 Ridotta adeguatezza dialitica
6.7 Altri effetti